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由iPSC細胞衍生囊泡製成的鼻腔噴霧劑可治療阿茲海默症

由人類誘導多能幹細胞(iPSC)衍生的神經幹細胞所產生的細胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)可緩解阿茲海默症中疾病
摘要:由於目前阿茲海默症(AD)的治療缺乏能夠改變病程的介入手段,能夠抑制AD進展並維持較佳腦部功能的新型療法具有重要意義。來自人類誘導多能幹細胞(hiPSC)衍生的神經幹細胞(NSCs)的抗發炎細胞外囊泡(EVs),展現出作為AD病程修飾性生物療法的潛力。

本研究針對此問題進行了探討,評估在3個月大的5xFAD小鼠中,經鼻腔(IN)給予hiPSC-NSC-EVs的效果。IN給予的hiPSC-NSC-EVs被整合到小膠質細胞中,包括與斑塊相關的小膠質細胞,並接觸腦內星狀細胞的胞體與突觸。單細胞RNA測序揭示了轉錄組的改變,顯示小膠質細胞與星狀細胞的活化狀態降低。與疾病相關的小膠質細胞、NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體以及第一型干擾素(IFN-1)訊號相關的多個基因在小膠質細胞中的表達下降。

將hiPSC-NSC-EVs加入到與β類澱粉蛋白寡聚體共培養的人類小膠質細胞中,產生了類似的效果。星狀細胞的IFN-1及白介素-6(IL-6)訊號相關基因表達亦減少。此外,hiPSC-NSC-EVs在海馬迴小膠質細胞的調節作用,在EV治療後2個月仍然持續,而不影響其吞噬功能。此效果體現於小膠質細胞聚集與炎性小體複合體的減少、炎性小體活化產生的介質及終產物濃度降低、涉及p38/絲裂原活化蛋白激酶及IFN-1訊號的基因及蛋白表達減少,以及吞噬功能未受影響。

同時,海馬迴中的星狀細胞肥大、β類澱粉蛋白斑塊及磷酸化tau蛋白(p-tau)也有所減少。這些hiPSC-NSC-EVs的調節作用進一步改善了認知與情緒功能。因此,早期使用hiPSC-NSC-EVs干預AD,能透過減少不良的神經炎性訊號傳導級聯反應、降低β類澱粉蛋白斑塊及p-tau,來維持更佳的腦部功能。

本研究首次證實,hiPSC-NSC-EVs可通過誘導活化小膠質細胞與反應性星狀細胞的轉錄組改變,在AD模型中有效抑制神經炎性訊號傳導級聯反應。

資料來源:https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12519